在慢性感染或癌癥患者中，戰(zhàn)勝疾病的T細(xì)胞往往表現(xiàn)的像一個(gè)過(guò)度勞累的士兵，它們喘息著、措手不及和猶豫不前，處于一種“衰竭”的狀態(tài)，這可讓疾病繼續(xù)存在下去。10月27日在《Science》發(fā)表的一篇論文中，美國(guó)Dana Farber /波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的研究人員報(bào)道稱(chēng)，在慢性病毒感染小鼠中，衰竭T細(xì)胞會(huì)被一組根本不同的分子電路所控制，不同于有效對(duì)抗感染或癌癥的T細(xì)胞，這一研究結(jié)果指出了一種方式，可增加CAR T細(xì)胞的持久力，CAR T細(xì)胞是一種很有前景的癌癥免疫治療形式。

    同期在《Science》發(fā)表的另一項(xiàng)相關(guān)研究中，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員和Dana-Farber的科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，電路中的這些差異在很大程度上不會(huì)被一種稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑的癌癥免疫療法而改變，從而可能關(guān)閉了改進(jìn)這項(xiàng)技術(shù)的一條途徑。

    這兩項(xiàng)研究把焦點(diǎn)重新轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)——分子開(kāi)關(guān)、加速器和控制基因活性的油門(mén)所組成的多層系統(tǒng)。多年來(lái)科學(xué)家們已經(jīng)知道，“衰竭”的T細(xì)胞中的基因模式，不同于*致力于對(duì)抗疾病的功能性T細(xì)胞，但這些差異的實(shí)際程度一直是不確定的。

    一個(gè)明確的區(qū)別在于，衰竭T細(xì)胞可表達(dá)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1），這會(huì)命令它們不要攻擊正常的、健康的細(xì)胞，而且還可以阻止它們攻擊癌變的或慢性感染的細(xì)胞。用檢查點(diǎn)抑制藥物阻斷PD-1，從而恢復(fù)T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的“熱情”，已成為近十年來(lái)zui成功的癌癥治療新方法之一。

    這篇論文的資深作者、Dana Farber /波士頓兒童的Nicholas Haining說(shuō)：“衰竭T細(xì)胞顯示出各種各樣的功能性缺陷。它們都癱瘓了，沒(méi)有火力消滅腫瘤細(xì)胞或病毒感染的細(xì)胞。對(duì)我們來(lái)說(shuō)，在這項(xiàng)研究中的問(wèn)題是，這些衰竭細(xì)胞是代表一種不同類(lèi)型的T細(xì)胞？還是它們僅僅是功能性T細(xì)胞的一個(gè)‘昏昏沉沉’版本？”

    用慢性感染小鼠作為模型，研究人員使用了一種稱(chēng)為ATAC-seq的新技術(shù)，來(lái)定位基因組的調(diào)控區(qū)域——這些DNA區(qū)域涉及打開(kāi)和關(guān)閉動(dòng)物衰竭的和功能性的CD8 + T細(xì)胞中的基因。

    Haining說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，衰竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞中的調(diào)控區(qū)景觀圖從根本上是不同的。有很多時(shí)候，一個(gè)調(diào)控區(qū)出現(xiàn)在衰竭T細(xì)胞中，但卻不在它們的功能性T細(xì)胞中，反之亦然。這告訴我們，這兩種類(lèi)型的細(xì)胞使用非常不同的線路圖，來(lái)控制它們的基因活性。”

然后研究人員想知道：去除DNA中一段可刺激PD-1生產(chǎn)的調(diào)控區(qū)，是否會(huì)降低該蛋白的表達(dá)。利用CRISPR/Cas9技術(shù)，他們剪掉了那個(gè)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)PD-1的表達(dá)確實(shí)下降。

    本實(shí)驗(yàn)的成功可能為改善CAR T細(xì)胞治療提供了關(guān)鍵。CAR T細(xì)胞是從患者中去除的T細(xì)胞，研究人員對(duì)其進(jìn)行遺傳改造，以產(chǎn)生出一種蛋白質(zhì)“傳感器”，將其靶定到腫瘤細(xì)胞，然后再重新注入患者體內(nèi)。希望這些改造后的T細(xì)胞能夠更好的追蹤癌細(xì)胞，特別是白血病。

    然而，CAR T細(xì)胞的一個(gè)缺點(diǎn)在于，它們往往會(huì)變得“衰竭”。在這項(xiàng)新研究中所描述的工作表明，雖然T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成產(chǎn)生該“傳感器”，但它們還可以被重組成去除某些可導(dǎo)致它們表達(dá)過(guò)量PD-1或其他衰竭基因的遺傳線路。由此產(chǎn)生的CAR T細(xì)胞不僅能更好地跟蹤癌癥，而且也能更猛烈地攻擊它。

    在《Science》同期發(fā)表的另一項(xiàng)相關(guān)研究中，研究人員探討了“阻斷PD-1檢查點(diǎn)是否能重新武裝耗盡的T細(xì)胞，從表觀遺傳學(xué)的角度來(lái)看，使它們更像是功能性T細(xì)胞。在*項(xiàng)研究中，使用慢性感染的小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然這種獲得性功能發(fā)生的很短暫，從它以前衰竭狀態(tài)的表觀遺傳學(xué)切換，基本上保持不變。

    Haining說(shuō)：“這表明，檢查點(diǎn)阻滯所獲得的益處，是來(lái)自于衰竭T細(xì)胞的一個(gè)瞬時(shí)復(fù)蘇，而不是它們狀態(tài)的一個(gè)*性改變。”他繼續(xù)說(shuō)，這兩項(xiàng)研究的結(jié)果表明，還需要對(duì)活躍在衰竭T細(xì)胞和功能性T細(xì)胞中的調(diào)控區(qū)域進(jìn)行全面的研究。這種信息將為使用遺傳工程或表觀遺傳學(xué)藥物來(lái)重組T細(xì)胞、從而使它們產(chǎn)生更有效的癌癥殺手，提供幫助。